■概念・定義
加齢黄斑変性は滲出型と萎縮型に分けられる。滲出型は黄斑部の網膜色素上皮細胞-ブルッフ膜-脈絡膜の変化により発生する脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization: CNV)とその増殖変化を本態とする疾患である。CNVは網膜色素上皮下、ついで網膜下に発育する。出血、滲出による網膜色素上皮剥離、網膜剥離を呈し、それらが吸収した後には萎縮・瘢痕が形成され、高度の永続する視力低下を生じる。進行が速い。萎縮型は黄斑部に網膜色素上皮-脈絡毛細血管板の地図状萎縮病巣が形成されるが、進行は緩慢である。

■疫学
欧米の研究結果

人口あたりの頻度：チェサピークベイ(米国)の住人を対象にした場合、50歳以上の1.8%が加齢黄斑変性であり、米国の人口に換算すると75歳以上では640,000人が加齢黄斑変性であると推定されている。ビーバーダム(米国)の住人を対象にした場合、人口の1.6%、75歳以上の7.1%、ロッテルダム(オランダ)の55歳以上の住人の1.7%、85歳以上の11%、ブルーマウンテン(オーストラリア)の49歳以上の住民の1.9%、85歳以上の18.5%が加齢黄斑変性に罹患していると報告されている。滲出型と非滲出型の比はいずれの研究でも2:1である。性比は1.9:1.6(ビーバーダム)、1.9:1.4（ロッテルダム）、2.4:1.9(ブルーマウンテン)と女性に多い。しかし、これらのスタディでは年齢をマッチさせて比べると性差は有意ではない。

我が国における調査結果

1998年に九州久山町の50歳以上の住民を対象におこなわれた調査では少なくとも1眼に滲出型を有する人は0.67%、萎縮型を有する人は0.2%であり、男性に多い。5年発症率は滲出型0.6%、萎縮型0.3%と報告されている。

滲出型は特に視力予後不良であり、来るべき高齢化社会の問題点になると予測されているので、以下滲出型について述べる。

■病因
網膜色素上皮細胞は視細胞の外節の貪食機能を始め神経網膜の環境を保持する上で重要な役割をはたしているが、加齢性の変化として、消化残渣物としてのリポフスチンの蓄積や網膜色素上皮細胞の脂質化が起こる。また、加齢とともに色素上皮下のブルッフ膜の肥厚が起こり、視細胞-網膜色素上皮-ブルッフ膜間の生理的環境に変化が生じる。最近ではこれらの過程に遺伝も関与しており、環境要因も関係があると考えられるようになった。欧米ではcomplement factor H 遺伝子多形との関連が報告されている。環境要因としては喫煙、日光暴露が関係ある。こうした変化によっておこった慢性炎症や虚血が脈絡膜からの新生血管の原因になると考えられている。CNVはブルッフ膜の破損部から網膜色素上皮下、網膜下へと進展してくる。

■症状
中心暗点、変視症、非可逆的かつ高度な視力低下。

■分類
厚生省特定疾患網膜脈絡膜視神経調査研究班からは、以下の分類が提案されている。

前駆病変 ： 軟性ドルーゼン、網膜色素上皮異常

加齢黄斑変性 ： 滲出型加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性

滲出型加齢黄斑変性の特殊型　：　ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖

(1)眼底所見
年齢50歳以上の症例において、中心窩を中心とする半径3000μm以内の領域に以下の病変がみられる。

１．前駆病変
軟性ドルーゼン(＊1)、網膜色素上皮異常(＊2)が前駆病変として重要である。


２．滲出型加齢黄斑変性
主要所見：以下の主要所見の少なくとも一つを満たすものを確診例とする。
(1)脈絡膜新生血管(＊3)
(2)漿液性網膜色素上皮剥離(＊4)
(3)出血性網膜色素上皮剥離(＊5)
(4)線維性瘢痕

随伴所見：以下の所見を伴うことが多い。
(1)滲出性変化：網膜下灰白色斑（網膜下フィブリン）、硬性白斑、網膜浮腫、漿液性網膜剥離
(2)網膜または網膜下出血


３．萎縮型加齢黄斑変性
脈絡膜血管が透見できる網膜色素上皮の境界鮮明な地図状萎縮(＊6)を伴う。


４．除外規定
近視、炎症性疾患、変性疾患、外傷などによる病変を除外する。

（付記） ＊1　軟性ドルーゼンは直径63μm以上のものが1個以上見られれば有意とする。 ＊2　網膜色素上皮異常とは網膜色素上皮の色素脱失、色素沈着、色素むら、小型の漿液性網膜色素上皮剥離（直径1乳頭未満）をさす。 ＊3　脈絡膜新生血管は、検眼鏡所見、蛍光眼底造影によって診断する。検眼鏡所見として、網膜下に灰白色または橙赤色隆起病巣を認める。蛍光眼底造影はフルオレセイン蛍光眼底造影またはインドシアニングリーン蛍光眼底造影所見に基づく。 ＊4　漿液性網膜色素上皮剥離は、直径1乳頭径以上のもので、脈絡膜新生血管を伴わないものも含める。 ＊5　出血性網膜色素上皮剥離は大きさを問わない。 ＊6　網膜色素上皮の地図状萎縮は大きさを問わない。

(2)蛍光眼底造影所見
1)フルオレセイン蛍光造影所見
以下のようなＣＮＶの描出がみられる。

(a)Classic CNV
CNVの存在部位が明瞭なもので、蛍光造影の極早期(脈絡膜造影期)より網目様の境界鮮明な血管組織として造影される。造影後期には著しい血管外色素漏出を示す。

(b)Occult CNV
CNVの蛍光造影像が不明瞭な場合である。網膜色素上皮剥離下にあるために早期のCNV像が不明瞭であり、後期に過蛍光、または中期から後期の点状過蛍光を呈する。

2)インドシアニングリーン蛍光造影所見
インドシアニングリーン蛍光造影の過蛍光、低蛍光の解釈についてはまだ統一した見解は定まっていないが、多量の出血や色素上皮剥離を伴い、フルオレセイン蛍光造影で検出困難なoccult CNVにおいて過蛍光部位として検出される率が高い。また早期に脈絡膜血管から新生血管網への色素流入を観察することによりCNVの栄養血管の検出に用いられる。

3)光干渉断層計
網膜剥離、網膜色素上皮剥離の検出に優れている。またCNVが網膜色素上皮の上にあると網膜色素上皮-脈絡毛細血管板を示す赤色反射層の上に高輝度を示す一塊の病変としてみられる。網膜色素上皮下の場合には、色素上皮脈絡毛細血管板を示す赤色反射層が隆起する。本法ではCNVによっておこった黄斑異常を断面で見ることが出来る。また、CNVと中心窩の位置関係を知るのにも有用である。

フルオレセイン蛍光造影、インドシアニングリーン蛍光造影所見を総合してCNVの活動性、大きさ、中心窩との位置関係を調べる。CNVが中心窩にある場合には、OCTを総合して網膜色素上皮の上か下かを判断し、網膜剥離、網膜色素上皮剥離の状態を見て、治療法を検討する。

■特殊型
1)ポリープ状脈絡膜血管症
脈絡膜レベルに異常な血管網があり、先端が拡張してポリープ状になり網膜下に向かって突出している特異な病変がみられる。診断にはIAが有用であり、特徴的なポリープ状病巣が検出される。ポリープ状病巣は橙赤色で隆起していて、充実製で漿液性あるいは出血性網膜色素上皮剥離と区別できるので、細隙灯顕微鏡による詳細な眼底検査を行うことが大切である。しかし大量の色素上皮下出血や硝子体出血、網膜色素上皮剥離を生じている場合には判断が難しい。日本人では加齢黄斑変性でOccult CNVを示す場合はポリープ状脈絡膜血管症であることが多い。加齢黄斑変性に比較すると視力予後は良好であるが、大きな網膜下、網膜色素上皮下出血を生ずることもある。2005年に、日本PCV研究会から以下のような診断基準が提唱された。

確実例　：　以下のいずれかの1項目を満たすものとする

・眼底検査で橙赤色隆起病巣をみとめる

・インドシアニングリーン蛍光造影で、特徴的なポリープ状病巣*をみとめる

不確実例　：　以下のいずれかの1項目を満たすものとする

・インドシアニングリーン蛍光造影で異常血管網**のみをみとめる

・再発性の出血性・漿液製網膜色素上皮剥離をみとめる


＊ポリープ状病巣は、インドシアニングリーン蛍光造影で瘤状あるいはぶどうの房状の病巣である。早期には過蛍光を示し、造影時間の　経過とともに大きくなり、ある時点から形、大きさは変わらない。早期には、内部に数個の粒状過蛍光を認めることがある。後期に輪状の過蛍光を認めることがある。

＊＊異常血管網は、インドシアニングリーン蛍光造影早期に分枝した脈絡膜内層の血管として造影され、血管の走行、口径から正常の脈絡膜血管と区別できる。異常血管網の範囲は後期に面状の過蛍光を示すことが多い。

参考所見：光干渉断層計所見
ある程度大きいポリープ状病巣は前方に向かって突出する網膜色素上皮の高反射ラインの隆起として観察され、以下の特徴がある。
突出の程度がより急峻である。
隆起の内部は漿液性網膜色素上皮剥離に比べてやや反射が高い。
表面が凹凸不整である。

2)網膜血管腫状増殖
網膜血管に由来する新生血管が網膜下に向かって発育していく疾患で、加齢黄斑変性の特殊型とみなされている。進行期には網膜下新生血管を生じ網膜剥離や網膜色素上皮剥離を生じる。更に進行すると網膜色素上皮下のＣＮＶと吻合する。診断は進行期には容易であるが、初期には難しい。黄斑部に集合性に多数のドルーゼンを認める高齢者に好発する。

■鑑別診断
1)中心性漿液性網脈絡膜症
老人でも頻度は高くないが、中心性漿液性網脈絡膜は存在する。加齢黄斑変性のCNV由来の滲出型網膜剥離と鑑別するためには蛍光造影を行う。フルオレセイン蛍光造影早期に点状の過蛍光ではじまる色素貯留、インドシアニングリーン蛍光造影では異常脈絡膜組織染と呼ばれる後期の境界不鮮明な過蛍光がみられる場合には中心性漿液性網脈絡膜症と診断する。

2)網膜細動脈瘤
網膜細動脈瘤が破裂して黄斑部に出血した場合には、滲出型との鑑別が難しいことがある。出血が多いとフルオレセイン蛍光造影では網膜細動脈瘤は検出できないことがある。その場合にはインドシアニングリーン蛍光造影が有用である。

3)黄斑網膜静脈閉塞症
黄斑に分布する細い網膜静脈が閉塞すると、黄斑に出血や滲出が起こり、滲出型と鑑別を要する。静脈閉塞では出血は網膜内であり、古くなると閉塞網膜静脈の白鞘、毛細血管瘤など網膜血管の異常がみとめられる。フルオレセイン蛍光造影では閉塞領域の網膜静脈の異常がみられるので診断できる。

4）各種の血管新生黄斑症
加齢黄斑変性以外でも黄斑部に脈絡膜新生血管が発育することがあり、総称して血管新生黄斑症という。加齢黄斑変性と鑑別が重要な主な血管新生黄斑症には強度近視に伴うものと網膜色素線条症に伴うものとがある。

■治療
中心窩外ＣＮＶ
1)光凝固術
中心窩外のCNVについてはクリプトン・レッド、アルゴン・ダイ・クリプトン・イエローレーザーなどを用いて行う。光凝固術の効果については米国の大規模な治療研究結果では、蛍光造影で確認できたＣＮＶの全領域を強めた凝固するという方法が有効であると報告されている。中心窩外のＣＮＶについては本邦でも最も良く行われている治療である。治療によりＣＮＶの瘢痕化を促進し、出血、滲出の吸収を促進する。

2)ＣＮＶ抜去
網膜色素上皮上の傍中心窩ＣＮＶに対しては抜去術の選択肢もある。傍中心窩CNVは光凝固では遺残、再発の可能性が高く、ＣＮＶが中心窩に達すると視力低下を生じること、atrophic creep(レーザー瘢痕の拡大)が生じ、中心窩に及ぶと視力が落ちること、ＣＮＶが閉塞した場合でも光凝固部に一致して絶対暗点が生じるなどの問題がある。CNVの抜去によって出血、滲出が早期に吸収し、中心窩の機能が保たれれば視力の維持･改善が得られる可能性が高い。

中心窩ＣＮＶ
各種治療が試みられてきたが、現在の第一選択は光線力学的療法である。

1)光線力学的療法
光線力学療法は肘静脈から静注した光感受性物質がＣＮＶの内皮細胞に集積した時期にＣＮＶに長波長の光照射を行い、光化学反応を起こす。その結果生じた細胞毒性の強い一重項酸素などの活性酸素によってＣＮＶの内皮細胞が障害され、内皮細胞に血小板が付着し、やがて血栓が形成されＣＮＶの管腔が閉塞する。本法では非熱性レーザーを使用し、光化学反応はＣＮＶに限局して生じるため視力低下や中心暗点の生じる可能性は極めて少ないとされている。しかし視力が低下することがあるので、通常0.5以下を対象にするのがよい。欧米の臨床治療研究の結果では、視力低下を遅らせることができることが示されている。日本人では治療後2年間は治療前の平均視力が保たれていた。病変が小さい場合、ポリープ状脈絡膜血管症はよい適応とされている。

2)栄養血管に対する光凝固
中心窩を含むＣＮＶの治療に試みられている。インドシアニングリーン造影を用いてＣＮＶへの脈絡膜血管から流入血管(栄養血管)を検出し、選択的に凝固する。凝固部位が中心窩以外であるため、治療による視力低下を起こさない。また症例によっては視力の改善も期待できる。小型のＣＮＶの外に細い長い栄養血管がみとめられる場合が良い適応である。問題は栄養血管の検出には習熟を要するため、栄養血管の検出率が低いことと、良い適応になる栄養血管が少ないことである。

3)手術療法
感覚網膜下の中心窩ＣＮＶには抜去術や抜去後色素上皮の移植を行う方法や、中心窩を移動する手術もあるが、最近はあまり行われていない。

4）抗血管新生薬
抗血管新生薬は新生血管増殖因子（VEGF）を不活化することによってCNVの活動性を抑えることを目的にする。抗血管新生薬にはVEGFアプタマー、モノクロナール抗体、VEGF抗体、ステロイド剤がある。現在わが国で使用可能なVEGF抗体（ベバシズマブ　商標名アバスチン）はoff-Labelであり、加齢黄斑変性のCNVには適応とされていないが、米国では硝子体内投与が加齢黄斑変性で、視力と病変の改善に有用であったと報告されている。

中心窩を含む大きな硝子体出血・網膜下出血
中心窩を含む網膜下血腫・硝子体出血・硝子体手術・網膜下血腫移動術

大量の中心窩を含む網膜下出血をおこした場合、出血が新鮮な時期には網膜下血腫移動術、網膜下血腫除去術の適応になる。更に乗じて硝子体出血を来した場合には硝子体手術の適応となることがある。

サプリメント
大量の亜鉛、銅、抗酸化ビタミンから成るサプリメントは、視力が20/30以上で加齢性黄斑変性前段階の所見を有する人あるいは対側眼がすでに進行期の加齢黄斑変性である人では、滲出型加齢黄斑変性への進行を遅くするのに有用であったと報告された。


網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班から
加齢黄斑変性　研究成果（pdf 38KB）
この疾患に関する調査研究の進捗状況につき、主任研究者よりご回答いただいたものを掲載いたします。

情報提供者
研究班名 視覚系疾患調査研究班（網膜脈絡膜・ 視神経萎縮症）
情報見直し日 平成20年5月1日

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