■概念・定義
　両側の腎臓に嚢胞が無数に生じる、遺伝性疾患。多発性嚢胞腎（Polycystic Kidney）が正しい用語であるが、嚢胞腎(cystic kidney)の用語も用いられている。多発性嚢胞腎には、常染色体優性多発性嚢胞腎(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD)と常染色体劣性多発性嚢胞腎(Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease, ARPKD)とがある。

　前者を成人型、後者を幼児型と呼ぶこともあるが、成人型でも胎児期に診断が可能であり、幼児型でも稀に成人にまで成長するものもあるので、この名称は不適切であり、使われなくなりつつある。本稿では多発性嚢胞腎として主としてADPKDについて述べる。

常染色体優性多発性嚢胞腎の遺伝子と蛋白 　　 ＰＫＤ1　　Polycystin 1 　　 ＰＫＤ2　　Polycystin 2 常染色体劣性多発性嚢胞腎

（1）遺伝子異常
　ADPKDの病態を引き起こす遺伝子は二つあり（ＰＫＤ１、ＰＫＤ2）、各々蛋白としてPolycystin 1 (PC1)とPolycystin 2 (PC2)をコードしている。ADPKD患者の約85％がＰＫＤ1の遺伝子変異が原因で、残り約15％ではＰＫＤ2遺伝子変異が原因である。ＰＫＤ１はＰＫＤ2より一般に臨床症状が重いが、同じ家系でも個人差が大きい。

　ＰＣ1とＰＣ2の蛋白は共同してCa透過性陽イオンチャンネルとして働いている。PC1とPC2は尿細管細胞繊毛(cilia)に共存し、尿細管液の流れを感知して細胞内にCa++イオンを流入させる働きをしている。この働きを通じて、尿細管の形状を維持していると考えられている。

　ARPKDの責任遺伝子（ＰＫＨＤ１）は、表現形（症状、病理所見）に差はあっても同一で、6p21-cen に存在し、大きな遺伝子（〜470kb）である。

（2）遺伝子異常と病態との関係
　ADPKDの病因は完全には解明されていないが、以下の仮説が示されている。

　PC1とPC2は尿細管細胞繊毛(cilia)に共存し、尿細管液の流れを感知して細胞内にCa++イオンを流入させる働きをしている。PC2はendoplasmic reticulum(ER)に豊富に発現しており、transient receptor potential (TRP) channel superfamily のsubfamily メンバーである。PC2はCaイオンによって活性化される、high conductance ER channelで、2価陽イオンに対して透過性を有する。PKD細胞では、この機能が喪失している為、細胞内Ca濃度が低下する。

　EGF receptor(EGFR)は、PKD細胞で過剰発現しているが、EGFRの下流にあるRaf1, MEK, ERKの刺激伝達系は細胞増殖を刺激する。正常細胞ではcyclic-AMPによって活性化されるPKAはこのEGF以下の刺激伝達系を抑制している。しかしPKD細胞では細胞内Ca++イオン濃度が低下していることが原因となり、cyclic-AMPによって活性化されるPKAは、EGF以下の刺激伝達系を刺激する。その為、PKD細胞ではcyclic-AMPが細胞増殖を刺激すると考えられている。cyclic-AMPによって活性化されるPKAはapical側にあるCFTR（Clの膜を介する転送を促進する）を刺激して、嚢胞内へのCl分泌を高める。

　以上のように、ADPKD細胞では、cyclic-AMPが細胞増殖と嚢胞液の分泌を刺激するが、cyclic-AMPのそのような作用は正常細胞では認められない。腎尿細管細胞でcyclic-AMPを介して作用しているホルモンにバゾプレッシンがあり、バゾプレッシンの抗利尿作用に関与するＶ２受容体の拮抗薬が、ADPKDモデル動物で病状の進行を抑えたことが報告されている。

■疫学
　病院での死亡者の剖検では、ADPKDは300〜1000人に一人見出される。医療機関を受療しているADPKD患者数を基に患者数を推測した結果では、2,500人から7,000人に1人という頻度である。すなわちかなりの患者が生涯病院を受診していない可能性が指摘されている。透析患者に占める多発性嚢胞腎患者の割合は3〜5％である。終末期腎不全に陥ったADPKD患者の全人口に占める割合（発生率）は、1988年に米国では5.0人/100万人/年、1994年の本邦では4.8人/100万人/年であった。ARPKDは稀な疾患で、20,000人の出生に一人であるが、遺伝子異常のキャリアーは70人に一人という報告がある。ヨーロッパの終末期腎不全に陥った小児（15歳以下）の生存患者中にしめるADPKD は0.6％、ARPKD は1.5％であった。

■治療
　高血圧を治療することは、腎機能低下速度を緩和し頭蓋内出血の危険因子を低下させる。自宅での血圧が130/85mmHg未満を目標に、カルシュム・チャンネル阻害薬は使用せず、ARBまたはACEIを第一選択とし、目的が達成できなければα-、β-阻害薬を追加処方する（高血圧の項を参照）。

　透析に至った患者の腹部膨満を緩和する方法として、両側腎動脈塞栓術が行われ、良好な結果が得られている。

　バゾプレッシン受容体阻害薬によって細胞内cyclic-AMP濃度を下げれば、腎嚢胞増大を抑制ことが実験動物で示され、バゾプレッシンＶ２受容体の拮抗薬トルバプタンの臨床試験が現在世界的規模で進行している。

■病態


　　表１


（1）病態

　1)自覚症状
　受診の原因になった自覚症状として、肉眼的血尿（31％）、側腹部・背部痛（30％）、家族に多発性嚢胞腎患者がいるから（11％）、易疲労感（9％）、腹部腫瘤（8％）、発熱（7％）、浮腫（6％）、頭痛（5％）、嘔気（5％）、腹部膨満（4％）がある。

　2)腎機能（表1）
　ADPKDの腎機能の予後は、ＰＫＤ1とＰＫＤ2とで異なり、ＰＫＤ２のほうがより軽度である。しかし、ＰＫＤ１に連鎖していることが証明されている家系でも、病状が軽度なもの、あるいはＰＫＤ2家系でも病状の重いものも報告され、更に同一家系内でも表現形の異質性が存在する。

　厚生省進行性腎障害調査研究班では、腎機能の予後を調査した（表1）。表より、例えば55-59歳の患者のうち43％が終末期腎不全になることが示される。70歳まで生存したとすれば、約50％の患者が終末期腎不全に陥ることになる。透析導入時の平均年齢は、男性52.3歳、女性54.5歳であった。今回の日本国内のデーターと外国のデーターと比較すると、比較的近似した結果が得られているが、日本人患者の予後が若干良い可能性もあり、食事による因子も考えられる。Gabow らは580人のADPKD患者を解析し、腎機能生存率は50歳で71％、70歳で23％と報告している。

　3)頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、頭蓋内嚢胞
　約8％のADPKD患者に頭蓋内出血の既往がある。これは一般人より約3倍高い頻度である。頭蓋内出血のリスク・ファクターとして頭蓋内動脈瘤と高血圧がある。

　頭蓋内動脈瘤の頻度については、剖検結果では22.5％に、MRアンギオグラフィーでは、10％〜11.7％に頭蓋内動脈瘤を認めている。すなわち多発性嚢胞腎患者の約10％に頭蓋内動脈瘤が見いだされる。これは一般人口中に同様の方法で見出される頻度1〜7％より高い。見いだされる脳動脈瘤の大きさは比較的小さく、殆どは10mm以下である。頭蓋内動脈瘤は家族的に集積する傾向が認められる。また、30歳以下では、MR血管造影では見いだされないことが多い。従って30歳以上になれば、あるいは家系内に頭蓋内出血の患者があればそれより若くても、ＭＲアンギオグラフィーによってスクリーニングを行う意味はあると考えられる。一度のＭＲアンギオグラフィーで頭蓋内動脈瘤が見いだされなかった場合には、4〜5年間隔で検査を繰り返す。動脈瘤があった場合には、脳外科医に紹介し、家族歴、既往歴、大きさ、部位、年齢を考慮して治療法を決定することになる。

　頭蓋内硬膜嚢胞( Intracranial arachnoid cyst) の頻度は意外と高く、8.1％で正常人に比して有意に高いが、Pineal cyst （0.8％）や Choroid plexus cysts （1.2％）の頻度は正常人との間に有意差はないと報告されている。

　4)高血圧
　多発性嚢胞腎患者の約60％に高血圧を合併する。これは、腎機能が低下する前より認められ、また高血圧を有する多発性嚢胞腎患者の方が、正常血圧の患者より腎機能がより低下する事が知られている。比較的多数の患者で、低蛋白食とACE阻害剤の効果を検討した結果では、どちらも多発性嚢胞腎患者の腎機能の低下を緩和する効果を認めなかった。

　カルシウムチャンネル拮抗薬(CCB)とACE阻害剤の腎保護作用を比較検討した結果では、ACE阻害剤の方に尿中アルブミン排泄を低下させる作用が認められている。

　厚生労働科学研究補助金・難治性疾患克服研究事業として行った、CCBとアンジオテンシン�U受容体拮抗薬(ARB)の腎保護作用を比較検討する研究では、腎機能が比較的良好な、高血圧を有するADPKD患者49名を対象に、3年間無作為割付前向き試験を実施。経過観察中にCrが２倍になったもの、あるいはCcrが1/2になったものは、CCB群では6例、ARB群では1例で、CCB群で有意に高い割合であった。またCrは薬剤投与後24ヶ月と36ヶ月でCCB群に比してARB群において有意に低値を示し、36ヶ月でのCcrの低下率はARB群で有意に低かった。またアルブミン排泄量は、12、24、36ヶ月でARB群において有意に低かった。結果として、両群で血圧には有意差が認められず、ARB(Candesartan)はCCB (Amlodipine)と比較し、高血圧を有するADPKD患者の腎機能悪化を緩和する腎保護作用があると考えられた。

　この研究結果はADPKD患者に於いて、１）CCBと比較してARBに腎保護作用がある、２）ARBと比較してCCBに腎機能を悪化させる作用がある、３）そのいずれも、と解釈できる。

　5)その他の異常
　肝臓、膵臓、脾臓、子宮、睾丸、精嚢に嚢胞が生じることが知られている。心臓の弁の異常、大腸憩室、鼠径ヘルニア、胆管（総胆管）の拡張がある。肝嚢胞の頻度は有意に女性に高く、男60〜70％、女約80％である。肝嚢胞による肝機能障害は一般にないが、圧迫症状が問題となる。経産婦では、肝嚢胞の程度が厳しくなることが知られている。僧帽弁の逆流は約20％に、大動脈弁の逆流は10％に認められる。腎結石の合併頻度も10-20％と高い。

（2）ARPKDの病態
　ARPKDは、多くは出生直後から発症する。新生児期に30％が呼吸不全で死亡する。生存した幼児には高血圧が進展し、16才までに68％が高血圧症になる。15才までに20〜45％の患者が終末期腎不全になる。腎臓の嚢胞性病変以外に、肝繊維症（門脈圧亢進、食道静脈瘤、肝脾腫）が特徴である。


進行性腎障害に関する調査研究班から

　研究成果（pdf 44KB）
　この疾患に関する調査研究の進捗状況につき、主任研究者よりご回答いただいたものを掲載いたします。

情報提供者
研究班名 腎･泌尿器系疾患調査研究班（進行性腎障害）
情報見直し日 平成20年5月2日

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